Nata nel 1964 a Trento.
Dall'esordio nel Grande Blek (1988) di Giuseppe Piccioni fino a Sud (1993) di Gabriele Salvatores, passando per due comici come Massimo Troisi Pensavo fosse amore e invece era un calesse, (1991), film con cui vince il Nastro d'Argento e Carlo Verdone Al lupo, al lupo (1992) è diventata la musa ideale per il cinema giovane.
Il film erotico Le età di Lulù di Bigas Luna le è servito per farsi conoscere in Spagna. Infatti, poco dopo l'uscita di Sud, di Gabriele Salvatores, in cui Francesca Neri è l'unica protagonista femminile, uscirà anche Spara che ti passa di un maestro del cinema iberico, Carlos Saura insieme ad Antonio Banderas, film liberamente tratto da un racconto di Scerbanenco, che partecipa alla Mostra del cinema di Venezia edizione 1993.
Nel 1995 è la protagonista del film di Alessandro Benvenuti Ivo il tardivo e successivamente viene diretta per la prima volta da una donna, Wilma Labate nel film La mia generazione in cui l'attrice interpreta il ruolo di Giulia.
Poi lavora al fianco di Claudio Amendola nel film Mani forti diretto da Franco Bernini; il film indaga sui segreti e i misteri che hanno caratterizzato e segnato la storia dell'Italia negli ultimi vent'anni.
Nel 1997 lavora con il regista spagnolo Pedro Almodóvar impersonando il ruolo di Elena nel film Carne tremula che le permette di conquistare il suo secondo Nastro d'Argento come migliore attrice.
Nel 1998 è l'interprete del film Matrimoni di Cristina Comencini in cui ha la parte di Giulia, la moglie tormentata di Diego Abatantuono.
Seguono: il film di Giuseppe Bertolucci Il dolce rumore della vita, film diviso in tre momenti della vita di una giovane donna in un età compresa tra i 20 e i 35 anni: il primo momento con il tema della maternità, il secondo con il tema della bugia ed il terzo che tratta il tema del "caso" ed il film Io amo Andrea diretto ed interpretato da Francesco Nuti.
Nel 1999 partecipa al programma di Adriano Celentano dal titolo Francamente me ne infischio. Nell'aprile 2000, sempre la televisione, la chiama per interpretare la ragazza della folla nel programma serale di RaiDue Alcatraz, che vede protagonista Jack Folla, un uomo virtuale inventato dal giornalista Diego Cugia, un dj italiano prigioniero nel braccio della morte di un carcere americano di massima sicurezza, che trasmette senza alcun problema di censura né vincoli.
Nel 2001 partecipa al film diretto dal regista Ridley Scott, Hannibal, tratto dall'omonimo romanzo di Thomas Harris, il seguito del film di successo Il silenzio degli innocenti interpretato da Anthony Hopkins.