Nato a Ferrara nel 1912, dopo gli studi universitari in economia e commercio, cominciò a lavorare come critico, passando poi alla sceneggiatura, collabora con Carnè, Les visiteurs du soir.
Il suo esordio è nel 1947 con il documentario Gente del Po, N.U. (Nettezza Urbana) e L'amorosa menzogna.
Nel 1950 realizza il suo primo film Cronaca di un amore, quindi curò la regia di un film a episodi sulle inquietudini della gioventù nel secondo dopoguerra, I vinti (1953). Lo stile personale del regista, con il suo rifiuto e la rottura degli schemi narrativi tradizionali, e con i temi molto attuali sull'angoscia dell'uomo moderno, cominciano a delinearsi in modo netto nei film Le amiche (1955), riduzione del romanzo di Cesare Pavese Tra donne sole, e Il grido (1957).
Ma solo successivamente lo stile e la personalità del regista emergono appieno: L'avventura (1960), La notte (1961), L'eclisse (1962) che affronta il tema della crisi sentimentale e morale fra persone che non riescono a trovare un punto di incontro.
Deserto rosso (1964), premiato con il Leone d'oro alla Mostra di Venezia, i temi sull'incomunicabilità fra gli uomini, affrontati nei film pongono l'opera di Antonioni fra quelle più significative del cinema degli anni '50 e '60.
In Blow up, infatti, il rapporto fra ciò che è e ciò che appare, con la conseguente alienazione di chi vive in questa ambivalenza, viene riproposto in un ambiente internazionale, come la Londra della metà degli anni sessanta. Il film vincitore del Gran Premio al Festival di Cannes, spinse Antonioni a tentare una interpretazione sempre in chiave polemica della gioventù americana, in rivolta contro l'autorità dei padri; con Zabriskie Point (1970), il film fu contestato dalla critica che accusò il regista di aver voluto parlare di un ambiente e di problemi a lui sconosciuti.
Anche il documentario sulla Cina Popolare, realizzato per la televisione nel 1973 raccolse da parte della critica cinese molte critiche.
In seguito realizza Professione: reporter (1975), un giallo ambiguo e inquietante considerato uno dei migliori film del regista. Per la televisione italiana ha realizzato Il mistero di Oberwald, una curiosa ed originale interpretazione dell'Aquila a due teste di Cocteau, ristabilendo a distanza di tanti anni il sodalizio artistico con Monica Vitti, protagonista di molti suoi film.
Nel 1982 dirige Identificazione di una donna, e viene premiato al trentacinquesimo Festival di Cannes per la sua opera.
E' datato 1994 l'ultimo film realizzato dal grande regista, Al di là delle nuvole, all'età di 83 anni, con l'aiuto del collega tedesco Wim Wenders.